Eskişehirspor 2021-2022 sezonunda TFF 2.Lig'de mücadele edecek. 39 takımın yer aldığı ligde takımlar Kırmızı ve Beyaz grup olarak ikiye ayrılacaklar. 

2021-2022 sezonu TFF 2.Lig takımları;
Eskişehirspor, Ankaraspor, Akhisarspor, Hekimoğlu Trabzon, Ankara Demirspor, 24 Erzincanspor, Sarıyer, Afjet Afyonspor, Amed Sportif, Uşakspor, Çorum FK, Kahramanmaraşspor, Zonguldak Kömürspor, Niğde Anadolu FK, İnegölspor, Şanlıurfaspor, Ergene Velimeşe, Sakaryaspor, Kırşehir Belediyespor, Kırklarelispor, Vanspor, Bodrumspor, Etimesgut Belediyespor, Karacabey Belediyespor, Turgutluspor, Serik Belediyespor, Pendikspor, Pazarspor, Tarsus İdman Yurdu, Bayburt Özel İdare Spor, Sivas Belediyespor, 1922 Konyaspor, Kastamonuspor, Diyarbekirspor, 1928 Bucaspor, Nazilli Belediyespor, Somaspor, Isparta 32 Spor, Adıyaman 1954 SK